1908年生于臺南市的許世賢出自書香世家，父親許煥章為前清秀才案首。許世賢高中就讀于臺南第二女高，畢業后便遠渡日本習醫，1930年畢業于東京女子醫專。之后返臺行醫，先在公立臺南醫院服務，不久開設德泰醫院、世賢醫院懸壺濟世，為早年少見的女醫生。
1933年許世賢和嘉義人張進通醫師結婚，婚后雙雙進入張進通母校日本九州島帝大深造，并獲得醫學博士，鴛鴦博士的美譽，一時傳為佳話。1941年夫婦返臺，于嘉義市設立順天堂醫院，共同行醫。1945年二次世界大戰結束后，許世賢成為臺灣行政長官公署任命的第一任嘉義女中校長，任內創辦高中部，展開其不凡的行政能力，因此聲名大噪，并于次年當選為市議員。
1947年二二八事件時，許世賢受到民眾托付，組團向當局提出請求案，卻遭戒嚴單位的歸罪，當時同為參議員的陳澄波、盧炳欽、潘木枝等人都于此時被殺害，許世賢攜幼女張博雅連夜避難外地，才逃過一劫。
許世賢曾是國民黨員，1956年省議員任內，因質詢嘉義縣長李茂松停職案而聲明退黨，自此走上黨外民主運動之路，凡參加大小選舉，始終標榜為“無黨無派”。許世賢蟬聯四屆省議員，曾在省議會與李萬居、郭國基、郭雨新、李源棧和吳三連等人并稱黨外“五龍一鳳”。
1968年許世賢當選嘉義市長，成為全省首位民選女性縣轄市長，1972年又于增額“立委”選舉中，以十九萬票全臺最高票破記錄當選“立委”，1982年又再度出馬競選市長，囊括全市百分之八十以上的選票而獲當選，同年嘉義升格為省轄市，許世賢因而成為全臺首位女性縣市長。在市長任期，許世賢日夜加班，為嘉義市建設鉤勒遠景，尤其中正公園、東市場大樓修建計劃耗盡心力，使得她于1983年因積勞成疾得肝硬化而去世。
許世賢生于20世紀初，十七歲赴日習醫時，接觸孫中山先生的思想及事跡而深受感動，民主思想因而萌芽。她經歷將近半世紀的政治生涯，樹立廉潔政治形象，培養了南臺灣長達四十年兩代三人家族政治傳統，以及女性的政治參與。她的一生堪稱臺灣地方史、女性奮斗史的典范。
一個女人渡海求學，獲得醫學博士之后，行醫成為小事，重要的是參政，且積極投入長達一生，成為地方上老百姓賴以信仰的保姆。嘉義人稱許世賢為“媽祖婆”。
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